Вифенд, лиоф. д/инф, 200мг фл. №1

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.

Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая Р. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii.

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако ее клиническое значение неизвестно.

Фармакокинетика

Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых групп и больных. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение AUC (площадь под кривой «концентрация-время»). По расчетам, увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_τ в среднем в 2,5 раза. При в/в или пероральном применении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C_max достигаются через 1–2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей C_max и AUC_τ снижаются на 34 и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на широкое распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол определяется в спинно-мозговой жидкости.

Фармакокинетика вориконазола характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Исследования in vivo также свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, пониженного метаболизма вориконазола можно ожидать у представителей 15–20% азиатской и 3–5% европеоидной и негроидной рас. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC_τ вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с активным метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC_τ вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченых метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в общий эффект вориконазола. Вориконазол выводится путем метаболизма в печени, в неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторного в/в и перорального применения меченого вориконазола в моче обнаруживают примерно 80 и 83% радиоактивной дозы соответственно. Бóльшая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального и в/в применения. Терминальный Т_1/2 вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный Т_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах

Пол. При пероральном повторном применении C_max и AUC_τ у здоровых молодых женщин были на 83 и 113% соответственно выше, чем у молодых здоровых мужчин (18–45 лет). Значимых различий C_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) нет. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечалось. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны.

Возраст. При повторном пероральном применении C_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) на 61 и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий C_max и AUC_τу здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) нет. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы в пожилом возрасте не требуется. Средние равновесные концентрации препарата в плазме у детей, получающих препарат в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставима с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация составляла 1186 нг/мл — у детей и 1155 нг/мл — у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза для детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.

Нарушение функции почек. При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг фармакокинетика вориконазола у пациентов с нормальной функцией почек и больных от легкой (Cl креатинина — 41–60 мл/мин) до тяжелой степени (Cl креатинина — <20 мл/мин) нарушения функции почек существенно не зависит от состояния функции почек. Связь вориконазола с белками плазмы сходна у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (сывороточные уровни креатинина — ≥220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества — SBECD, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций. Рекомендации по дозированию и мониторированию см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь вориконазола в дозе 200 мг AUC вориконазола у больных с легким или умеренно тяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. При повторном пероральном применении AUC_τ вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Child-Pugh В), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике у больных тяжелым циррозом печени (Child-Pugh С) нет. Рекомендации по дозированию см. в разделе «Способ применения и дозы».

Показания препарата Вифенд^®

инвазивный аспергиллез;

тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая вызванные С. krusei);

кандидоз пищевода;

тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

другие тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС;

профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (реципиентов аллогенного костного мозга, больных с рецидивом лейкоза).

Противопоказания

Вифенд^® противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому компоненту препарата;

одновременное применение Вифенда^® и субстратов CYP3A4 — терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина противопоказано, т.к. повышение концентраций последних в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию трепетания/мерцания желудочков (см. раздел «Взаимодействие»);

одновременное применение Вифенда^® и сиролимуса противопоказано, т.к. вориконазол значительно повышал концентрации сиролимуса в плазме здоровых людей (см. раздел «Взаимодействие»);

одновременное применение Вифенда^® с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например фенобарбиталом) противопоказано, т.к. эти ЛС значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме (см. раздел «Взаимодействие»);

одновременное применение Вифенда^® с ритонавиром (400 мг каждые 12 ч) противопоказано, т.к. последний значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме здоровых людей (см. раздел «Взаимодействие»);

одновременное применение Вифенда^® с эфавирензем противопоказано, т.к. последний значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме, а вориконазол в свою очередь повышает плазменную концентрацию эфавиренза (см. раздел «Взаимодействие»);

одновременное применение алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), являющихся субстратами CYP3A4, противопоказано, т.к. повышение концентрации этих веществ в плазме может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие»).

С осторожностью — тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность (при парентеральном введении). Безопасность и эффективность у детей в возрасте младше 2 лет не установлены. Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. Исследования на животных показали, что препарат в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно превышает риск.

Женщины репродуктивного возраста при применении Вифенда^® должны использовать надежные методы контрацепции.

Побочные действия

В таблице 1 перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

Таблица 1

Способ применения и дозы

Таблетки, покрытые оболочкой. Внутрь, за 1 ч до или спустя 1 ч после еды.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Перед в/в инфузией порошок вориконазола следует растворить и затем дополнительно развести (см. раздел «Инструкция по применению»).

Раствор для инфузий не рекомендуется вводить в виде болюсных инъекций (струйно).

Вориконазол рекомендуется вводить со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1–2 ч.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. также раздел «Побочное действие. Сердечно-сосудистая система»).

Применение у взрослых

Назначение вориконазола в/в или внутрь следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата.

В таблице 2 приведена подробная информация по дозированию препарата.

Таблица 2

Передозировка

Антидот вориконазола не известен. В случае передозировки показана симптоматическая терапия.

Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин.

SBECD (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Условия хранения препарата Вифенд^®

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Вифенд^®

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.