Прадакса, капсулы, 110мг №180
|
Здесь Вы можете ознакомиться с описанием и инструкцией на декарственое средство\медицинское изделие: Прадакса, капсулы, 110мг №180 Сервис Аптечная справка поможет Вам найти в Ярославле лучшие цены и ближайшие аптеки. Внимание! Информация справочная. Перед применением необходимо проконсультироваться со специалистом. |
![](/img/blank.gif) |
|
![](/img/blank.gif) |
Состав
Капсулы | 1 капс. | активное вещество: | | дабигатрана этексилата мезилат | 86,48/126,83/172,95 мг | соответствует дабигатрана этексилату — 75/110/150 мг | | вспомогательные вещества | | содержимое капсул: акации камедь — 4,43/6,5/8,86 мг; винная кислота, крупнозернистая — 22,14/32,48/44,28 мг; винная кислота, порошок — 29,52/43,3/59,05 мг; винная кислота, кристаллическая — 36,9/54,12/73,81 мг; гипромеллоза — 2,23/3,27/4,46 мг; диметикон — 0,04/0,06/0,08 мг; тальк — 17,16/25,16/34,31 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) — 17,3/25,37/34,59 мг | | капсульная оболочка: капсула из гипромеллозы (ГПМЦ) с надпечаткой черными чернилами 60 мг*, 70 мг* или 90 мг* | | состав ГПМЦ капсул: каррагинан (Е407) — 0,2/0,22/0,285 мг; калия хлорид — 0,27/0,31/0,4 мг; титана диоксид (Е171) — 3,6/4,2/5,4 мг; индигокармин (Е132) — 0,036/0,042/ 0,054 мг; краситель «Солнечный закат» желтый (Е110) — 0,002/0,003/0,004 мг; гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) — 52,9/61,71/79,35 мг, вода очищенная — 3/3,5/4,5 мг | | чернила черные, %, масс.: шеллак — 24–27%; бутанол — 1–3%; изопропанол — 1–3%; краситель железа оксид черный (Е172) — 24–28%; вода очищенная — 15–18%; пропиленгликоль — 3–7%; этанол — 23–26%; аммиак водный — 1–2%; калия гидроксид — 0,05–0,1% | | *Приблизительная масса капсулы — 60, 70 или 90 мг | |
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — антитромботическое, антикоагулянтное, ингибирующее тромбин.
Фармакодинамика
Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и путем гидролиза, катализируемого эстеразами в печени и плазме крови, превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.
Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в введения и дабигатрана этексилата — после приема внутрь.
Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).
Профилактика ВТЭ после эндопротезирования крупных суставов
Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции — эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, — подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 или 110 мг дабигатрана этексилата через 1–4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 или 220 мг 1 раз в сутки в течение 6–10 дней (при операции на коленном суставе) и 28–35 дней (на тазобедренном суставе), по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции.
Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении 150 или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг/сут при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.
Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий
При длительном, в среднем около 20 мес, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза в день, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровоизлияний и общей частоты кровотечений. Применение более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в день) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровоизлияний и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.
Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений. Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.
Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.
Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердца
В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3 мес назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатран этексилат был назначен в раннем периоде (на 3-й день) после хирургической замены клапанов сердца.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в день, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.
Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ, во всех лечебных группах была низкой.
Показатели функции печени
В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 мес антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в день не уступало лечебному эффекту варфарина (p=0,0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.
В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 мес антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (p<0,0001).
Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.
Фармакокинетика
После перорального введения дабигатрана этексилата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и AUC. Cmax достигается в течение 0,5–2 ч.
После достижения Cmax плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный T1/2 в среднем составляет около 11 ч (у людей пожилого возраста). Конечный T1/2 после многократного применения препарата составлял около 12–14 ч. T1/2 не зависит от дозы. Однако в случае нарушений функции почек T1/2 удлиняется.
Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема дабигатрана этексилата внутрь в капсулах, покрытых оболочкой из гипромеллозы, составляет около 6,5%.
Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако Tmax возрастает на 2 ч.
При использовании дабигатрана этексилата без специальной капсульной оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступность дабигатрана при применении без капсульной оболочки по сравнению с лекарственной формой в капсулах может увеличиваться примерно на 75% (в 1,8 раза) при однократном приеме и примерно на 37% (в 1,4 раза) в равновесном состоянии. Поэтому следует сохранять целостность капсул, изготовленных из гипромеллозы, учитывая риск повышения биодоступности дабигатрана этексилата, и не рекомендуется вскрывать капсулы и применять их содержимое в чистом виде (например, добавляя в пищу или напитки) (см. «Способ применения и дозы»).
При применении дабигатрана этексилата через 1–3 ч у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости всасывания препарата по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. Cmax в плазме крови отмечается через 6 ч после применения дабигатрана этексилата или через 7–9 ч после операции. Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. Снижение скорости всасывания препарата отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Cmax через 2 ч после его приема внутрь.
Метаболизм. После приема внутрь в процессе гидролиза под влиянием эстеразы дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является основным активным метаболитом в плазме крови. При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов.
Распределение. Vd дабигатрана составляет 60–70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Выведение. Дабигатран выводится в неизмененном виде, преимущественно почками (85%), и только 6% — через ЖКТ. Установлено, что через 168 ч после введения меченного радиоактивного препарата 88–94% его дозы выводится из организма.
Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы крови (34–35%), она не зависит от концентрации препарата.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты. У лиц пожилого возраста значение AUC выше, чем у молодых лиц, в 1,4–1,6 раза (на 40–60%), а Cmax — более чем в 1,25 раза (на 25%). Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением Cl креатинина. У женщин пожилого возраста (старше 65 лет) величины AUCτ,ss и Cmax,ss были примерно в 1,9 и 1,6 раза выше, чем у женщин молодого возраста (18–40 лет), а у мужчин пожилого возраста — в 2,2 и 2 раза выше, чем у мужчин молодого возраста. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий подтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходные концентрации дабигатрана у пациентов в возрасте ≥75 лет были примерно в 1,3 раза (на 31%) выше, а у пациентов в возрасте <65 лет — примерно на 22% ниже, чем у пациентов в возрасте 65–75 лет.
Нарушение функции почек. У добровольцев с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина — 30–50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было приблизительно в 3 раза больше, чем у лиц с неизмененной функцией почек.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина — 10–30 мл/мин) значения AUC дабигатрана этексилата и T1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза, по сравнению с аналогичными показателями у лиц без нарушений функции почек.
У пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина — 30–50 мл/мин) концентрации дабигатрана до и после применения препарата были в среднем в 2,29 и 1,81 раза выше, чем у пациентов без нарушений функции почек. При лечении острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (Cl креатинина — 30–50 мл/мин), базальная концентрация дабигатрана в период устойчивого состояния фармакокинетики были в среднем в 1,7 и 3,4 раза выше, чем у пациентов с Cl креатинина >80 мл/мин.
При использовании гемодиализа у пациентов без фибрилляции предсердий было установлено, что количество выводившегося препарата пропорционально скорости тока крови. Длительность диализа, со скоростью тока диализата 700 мл/мин, составляла 4 ч, а скорость тока крови — 200 или 350–390 мл/мин. Это приводило к удалению соответственно 50 и 60% концентраций свободного и общего дабигатрана. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения концентраций в плазме, взаимосвязь ФК и ФД не менялась.
Нарушение функции печени. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений концентрации дабигатрана в плазме крови по сравнению с пациентами без нарушения функции печени.
Масса тела. В исследованиях базальные концентрации дабигатрана у пациентов с массой тела >100 кг были примерно на 20% ниже, чем у пациентов с массой тела 50–100 кг. Масса тела у большинства (80,8%) пациентов составляла ≥50 — <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено. Данные в отношении пациентов с массой тела ≤50 кг ограничены.
Пол. В основных исследованиях по профилактике развития ВТЭ установлено, что воздействие препарата у женщин было примерно в 1,4–1,5 раза (на 40–50%) выше. У пациенток с фибрилляцией предсердий базальные концентрации и концентрации после применения препарата были в среднем в 1,3 (на 30%) выше. Установленные различия не имели клинического значения.
Этнические группы. В сравнительном исследовании фармакокинетики дабигатрана у европейцев и японцев после однократного и повторного приема препарата в исследуемых этнических группах не было выявлено клинически значимых различий. Фармакокинетические исследования у пациентов негроидной расы ограничены, однако имеющиеся данные указывают на отсутствие значимых различий.
Показания препарата Прадакса®
профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций;
профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий;
лечение острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;
профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.
Противопоказания
известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ;
тяжелая степень почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин);
активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;
поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 мес до начала терапии;
существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения;
одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в т.ч. нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат Прадакса® или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера;
одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;
нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
наличие протезированного клапана сердца;
возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).
С осторожностью: состояния, повышающие риск кровотечения: возраст 75 лет и старше; умеренное снижение функции почек (Cl креатинина — 30–50 мл/мин); одновременное применение ингибиторов P-gp (за исключением указанных в разделе «Противопоказания»); масса тела меньше 50 кг; одновременный прием ацетилсалициловой кислоты, НПВП, клопидогрела, СИОЗС и СИОЗН, а также других препаратов, применение которых может нарушать гемостаз; врожденные или приобретенные заболевания свертывающей системы крови; тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов; недавно проведенная биопсия или перенесенная обширная травма; бактериальный эндокардит; эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен. В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорожденных.
Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении препаратом Прадакса®. При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.
При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).
Побочные действия
Побочные эффекты, выявленные при применении препарата:
- с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций;
- для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий;
- для лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;
- для профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.
Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена по доступным данным); не применимо (побочный эффект не выявлен при применении по данному показанию).
Таблица 1
Системно-органный класс/побочный эффект | Показания | Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий | Профилактика ВТЭ у пациентов после ортопедических операций | Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями | Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями | Частота возникновения | Со стороны кроветворной и лимфатической системы | анемия | часто | нечасто | нечасто | редко | тромбоцитопения | нечасто | редко | редко | редко | Со стороны иммунной системы | реакции гиперчувствительности, в т.ч.: | нечасто | нечасто | нечасто | нечасто | - крапивница | редко | редко | редко | редко | - кожная сыпь | нечасто | редко | нечасто | нечасто | - кожный зуд | редко | редко | редко | редко | - бронхоспазм | неизвестно | неизвестно | неизвестно | неизвестно | ангионевротический отек | редко | редко | редко | редко | анафилактические реакции | неизвестно | неизвестно | неизвестно | неизвестно | Со стороны нервной системы | внутричерепное кровотечение | нечасто | редко | редко | редко | Со стороны сосудов | гематома | нечасто | нечасто | нечасто | нечасто | кровотечение | нечасто | редко | нечасто | нечасто | Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | носовое кровотечение | часто | нечасто | часто | часто | кровохарканье | нечасто | редко | нечасто | нечасто | Со стороны ЖКТ | желудочно-кишечные кровотечения | часто | нечасто | часто | часто | ректальные кровотечения | нечасто | нечасто | часто | часто | геморроидальные кровотечения | нечасто | нечасто | редко | нечасто | боль в животе | часто | редко | нечасто | нечасто | диарея | часто | нечасто | нечасто | нечасто | диспепсия | часто | редко | часто | часто | тошнота | часто | нечасто | нечасто | нечасто | изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, в т.ч. язва пищевода | нечасто | редко | нечасто | редко | гастроэзофагит | нечасто | редко | нечасто | нечасто | ГЭРБ | нечасто | редко | нечасто | нечасто | рвота | нечасто | нечасто | нечасто | нечасто | дисфагия | нечасто | редко | редко | редко | Со стороны гепатобилиарной системы | повышение активности печеночных трансаминаз | редко | нечасто | нечасто | нечасто | нарушения функции печени | нечасто | часто | часто | часто | гипербилирубинемия | редко | нечасто | неизвестно | неизвестно | Со стороны кожи и подкожных тканей | кожный геморрагический синдром | часто | нечасто | часто | часто | Со стороны скелетно-мышечной системы и костной ткани | гемартроз | редко | нечасто | нечасто | редко | Со стороны почек и мочевыводящих путей | урогенитальные кровотечения | часто | нечасто | часто | часто | гематурия | часто | нечасто | часто | часто | Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций | кровотечения из места инъекции | редко | редко | редко | редко | кровотечения из места введения катетера | редко | редко | редко | редко | Повреждения, токсичность и осложнения от процедур | посттравматическое кровотечение | редко | нечасто | нечасто | редко | кровотечения из места операционного доступа | редко | редко | редко | редко | Дополнительные специфичные побочные эффекты, выявленные при профилактике ВТЭ у пациентов, которым проведены ортопедические операции | Со стороны сосудов | кровотечение из операционной раны | не применимо | нечасто | не применимо | не применимо | Общие расстройства и нарушения в месте введения | кровянистые выделения | не применимо | редко | не применимо | не применимо | Повреждения, токсичность и осложнения после операционной обработки | гематома после проведения обработки раны | не применимо | нечасто | не применимо | не применимо | кровотечение после проведения обработки раны | не применимо | нечасто | не применимо | не применимо | анемия в послеоперационном периоде | не применимо | редко | не применимо | не применимо | выделения из раны после проведения процедур | не применимо | нечасто | не применимо | не применимо | секреция из раны | не применимо | нечасто | не применимо | не применимо | Хирургические и терапевтические процедуры | дренаж раны | не применимо | редко | не применимо | не применимо | дренаж после обработки раны | не применимо | редко | не применимо | не применимо |
Взаимодействие
Совместное применение препарата Прадакса® с ЛС, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, НПВП, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.
Фармакокинетические взаимодействия
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются ферментами микросомального окисления печени, и не являются ни индукторами, ни ингибиторами активности изоферментами цитохрома P450. Поэтому предполагается, что у дабигатрана отсутствуют клинически значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами цитохрома P450. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлены какие-либо взаимодействия дабигатрана с аторвастатином (субстрат CYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).
Взаимодействия с ингибиторами/индукторами P-gp
Субстратом для транспортной молекулы P-gp является пролекарство дабигатрана этексилат, но не дабигатран. Поэтому проводилось изучение совместного применения с ингибиторами и индукторами транспортера P-gp.
Одновременное применение с ингибиторами P-gp. Одновременное использование ингибиторов P-gp (амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол для системного применения, дронедарон, тикагрелор и кларитромицин) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови. Одновременное применение с такими ингибиторами P-gp, как кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, такролимус и дронедарон противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ингибиторами P-gp (такие, как амиодарон, хинидин, верапамил и тикагрелор).
Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 1,6 и 1,5 раз (на 60 и 50%) соответственно.
В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Рекомендуется наблюдение за пациентами, применяющими одновременно амиодарон и дабигатрана этексилат в отношении риска кровотечения, в особенности, при наличии почечной недостаточности (от слабой до умеренно выраженной).
Дронедарон. После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно, AUC0–∞ и Cmax дабигатрана увеличиваются в 2,1 и 1,9 раз (на 114 и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг в день — в 2,4 и 2,3 (на 136 и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 часа после приема дабигатрана этексилата AUC0–∞ возрастала в 1,3 и 1,6 раз, соответственно. Дронедарон не влиял на конечный T1/2 и почечный клиренс дабигатрана. Одновременное применение препарата Прадакса® и дронедарона противопоказано.
Тикагрелор. После одновременного применения однократной дозы (75 мг) дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC0–∞ и Cmax дабигатрана увеличиваются в 1,73 и 1,95 раз (на 73 и 95%) соответственно. После многократного приема тикагрелора (90 мг 2 раза в день) это повышение воздействия дабигатрана (в отношении AUC0–∞ и Cmax) уменьшалось, соответственно, до 1,56 раза (до 56%) и до 1,46 раза (до 46%).
Концентрация дабигатрана у здоровых добровольцев повышалась в 1,26 раз (до 26%) при совместном применении с тикагрелором в стационарном состоянии или в 1,49 раз (до 49%) при применении нагрузочной дозы тикагрелора с совместным применением дабигатрана этексилата, принимавшегося в дозе 110 мг 2 раза в сутки. Повышение концентрации было менее выраженным, если нагрузочная доза (180 мг) тикагрелора принималась через 2 ч после приема дабигатрана (до 27%). Совместное назначение нагрузочной дозы (180 мг) тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии) увеличивало показатели AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,49 раз и 1,65 раз (+49 и 65%), соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Если нагрузочная доза 180 мг тикагрелора назначалась через 2 ч после приема 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии), степень повышения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана уменьшалась до 1,27- и 1,24-кратной (+27 и 24%), соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Совместное назначение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) со 110 мг дабигатрана этексилата повышало корректированные показатели AUCτ,ss и Cmax,ss в 1,26 раз и 1,29 раз, соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.
Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.
Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая применялась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Cmax повысилась на 180%, а AUC — на 150%). При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Cmax повысилась на 90%, а AUC — на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (Cmax повысилась на 60%, а AUC — на 50%), что может объясняться индукцией P-gp в ЖКТ при длительном применении верапамила.
При использовании верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимых взаимодействий не наблюдалось (Cmax повышалась на 10%, а AUC — на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается (см. «Способ применения и дозы»).
В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.
Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимое взаимодействие не ожидается.
Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC0–∞ и Cmax дабигатрана примерно в 2,4 раза (на 138 и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг в день — примерно в 2,5 раза (на 153 и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Tmax и конечный T1/2. Одновременное применение препарата Прадакса® и кетоконазола для системного применения противопоказано.
Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день с дабигатрана этексилатом клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не наблюдалось (Cmax повысилась на 15%, а AUC — на 19%).
Хинидин. Значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана при применении 2 раза в сутки в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем, соответственно, на 53 и 56%.
Взаимодействие с итраконазолом, такролимусом и циклоспорином не изучалось, однако из данных in vitro можно ожидать схожего эффекта, как и от взаимодействия с кетоконазолом. Одновременное применение этих ингибиторов P-gp противопоказано.
Одновременное применение с субстратами P-gp
Дигоксин. В исследовании, проведенном с участием 24 здоровых испытуемых, при одновременном назначении препарата Прадакса® с дигоксином не наблюдалось изменений концентрации дигоксина и клинически значимых изменений концентрации дабигатрана. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом P-gp, фармакокинетическое взаимодействие не наблюдалось.
Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами P-gp.
Одновременное применение с индукторами P-gp
Следует избегать одновременного назначения препарата Прадакса® и индукторов P-gp, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана (см. «Особые указания»).
Рифампицин. Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг в день в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7-й день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшее увеличение биодоступности дабигатрана не наблюдалось.
Через 7 дней лечения рифампицином в дозе 600 мг ежедневно AUC0–∞ и Cmax общего дабигатрана были снижены на 67 и 66% по сравнению с референсным лечением, соответственно.
Предполагается, что другие индукторы P-gp, такие, как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью.
Одновременное применение с антиагрегантами
Совместное применение препарата Прадакса® с ЛС, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту (AСК), НПВП, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.
Нефракционированный гепарин. Можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.
AСК. Эффект одновременного применения дабигатрана этексилата и АСК на риск развития кровотечений был изучен у пациентов с фибрилляцией предсердий в рандомизированном исследовании II фазы совместного применения с АСК.
При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в день и AСК у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12 до 18% (при использовании АСК в дозе 81 мг) и до 24% (при использовании АСК в дозе 325 мг).
НПВП. Применявшиеся НПВП для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечений при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Длительное применение НПВП увеличивало риск кровотечения примерно на 50%, как при совместном применении дабигатрана этексилата, так и варфарина.
Необходим тщательный контроль за признаками кровотечения, в связи с риском развития при совместном применении с НПВП (T1/2 более 12 ч).
Низкомолекулярный гепарин. Специальных исследований по одновременному применению дабигатрана этексилата и низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, не проводилось. Через 24 ч после 3-дневного лечения (40 мг 1 раз в день) эноксапарином экспозиция дабигатрана была ниже, чем после приема разовой дозы 220 мг дабигатрана этексилата. Высокая активность анти-FXa/FII наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом. Считается, что это связано с действием эноксапарина и не имеет клинического значения. Другие тесты, связанные с антикоагулянтным действием дабигатрана, значительно не изменялись при предшествующем лечении эноксапарином.
Клопидогрел. Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, показано, что значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (анти-FIIa), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании нагрузочной дозы клопидогрела (300 или 600 мг) значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана повышались на 30–40%.
Одновременное применение с препаратами, повышающими pH содержимого желудка
Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протонной помпы и антацидных препаратов оказались клинически незначимыми, поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым для антацидов, а для ингибиторов протонной помпы составляло 14,6%). Установлено, что одновременное применение ингибиторов протонной помпы не сопровождается снижением концентрации дабигатрана и в среднем лишь незначительно снижает концентрацию препарата в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протонной помпы, по-видимому, не ведет к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий, особенно в сравнении с варфарином, и, следовательно, снижение биодоступности дабигатрана, вызываемое одновременным применением пантопразола, вероятно, не имеет клинической значимости.
Пантопразол. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.
Ранитидин. Ранитидин при применении одновременно с дабигатрана этексилатом, не оказывал значимое влияние на степень всасывания дабигатрана.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок, 1 или 2 раза в день. Не следует вскрывать капсулу.
Особые указания при изъятии капсул из блистера:
- оторвать один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации;
- вынуть капсулу из блистера, отслаивая фольгу;
- не выдавливать капсулы через фольгу.
Применение у взрослых
Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов после ортопедических операций: рекомендованная доза составляет 220 мг 1 раз в сутки (2 капс. по 110 мг).
У пациентов с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в сутки (2 капс. по 75 мг).
Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава: применение препарата Прадакса® следует начинать через 1–4 ч после завершения операции с приема 1 капс. (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капс. (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капс. (220 мг) однократно в сутки.
Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава: применение препарата Прадакса® следует начинать через 1–4 ч после завершения операции с приема 1 капс. (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капс. (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 28–35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капс. (220 мг) однократно в сутки.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: рекомендуется применение препарата Прадакса® в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза в день). Терапия должна продолжаться пожизненно.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата Прадакса® в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза в день) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящимся в течение, как минимум, 5 дней. Терапия должна продолжаться до 6 мес.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата Прадакса® в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза в день). Терапия может продолжаться пожизненно, в зависимости от индивидуальных факторов риска.
Применение в особых группах пациентов
Дети. У пациентов до 18 лет эффективность и безопасность препарата Прадакса® не изучали, поэтому применение у детей не рекомендуется (см. «Противопоказания»).
Нарушение функции почек. Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить клиренс креатинина. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) применение препарата Прадакса® противопоказано (см. «Противопоказания»).
Функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов).
В ходе клинической разработки препарата Прадакса® в качестве метода оценки функции почек использовался расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта (Cocroft-Gault method).
Дабигатран выводится при гемодиализе; однако клинический опыт применения у пациентов, которым проводится гемодиализ, ограничен.
При применении препарата Прадакса® с целью профилактики ВТЭ у пациентов после ортопедических операций при умеренных нарушениях функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин) суточная доза препарата должна быть снижена до 150 мг (2 капс. по 75 мг 1 раз в день).
При применении препарата Прадакса® с целью профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий при умеренных нарушениях функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза в день). Функция почек должна оцениваться как минимум 1 раз в год.
При применении препарата Прадакса® с целью лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями при Cl креатинина <30 мл/мин коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).
При применении препарата Прадакса® с целью профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, при умеренных нарушениях функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза в день). Функция почек должна оцениваться как минимум 1 раз в год.
Пожилой возраст. В связи с тем, что повышение экспозиции препарата у пожилых пациентов (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Почечная функция должна оцениваться как минимум 1 раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек (см. «Нарушение функции почек»).
Профилактика ВТЭ у пожилых пациентов (старше 75 лет) после ортопедических операций: опыт применения ограничен. Рекомендуемая доза — 150 мг (2 капс. по 75 мг однократно).
При применении препарата Прадакса® у пожилых пациентов старше 80 лет с целью профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий его следует принимать в суточной дозе 220 мг (1 капс. по 110 мг 2 раза в сутки).
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза в день).
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза в день).
Влияние массы тела
Профилактика ВТЭ у пациентов после ортопедических операций: у пациентов с массой тела менее 50 и более 110 кг опыт применения ограничен. В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за такими пациентами рекомендуется наблюдать.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: в соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за пациентами с массой тела менее 50 кг рекомендуется наблюдать.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекция дозы в зависимости от массы тела.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекция дозы в зависимости от массы тела.
Одновременное применение препарата Прадакса® с активными ингибиторами P-gp (амиодарон, хинидин, верапамил) с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций
При одновременном применении с амиодароном, хинидином или верапамилом, дозу препарата Прадакса® следует уменьшить до 150 мг 1 раз в день (2 капс. по 75 мг) (см. «Взаимодействие»).
Пациентам, принимающим препарат Прадакса® после ортопедических операций, не рекомендуется одновременно начинать применение верапамила и подключать его к терапии в дальнейшем.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: коррекция дозы не требуется, пациентам рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза в день).
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза в день).
Про
|